A különböző összetételű Bethlen-kormányoknak Klebelsberg volt a leghosszabb ideig regnáló minisztere: 1921 szeptemberétől 1931 augusztusáig jó féléven át állt a belügy, majd 1921. június 16-ától több mint kilenc esztendőn keresztül a vallás- és közoktatásügyi tárca élén. Bethlen mellett ő volt a leginkább karakterisztikus és koncepciózus kormánytag. Ráadásul számos alkalommal ő helyettesítette a távol lévő miniszterelnököt, ami a magyar politikai gyakorlatban szokatlannak számított, ugyanis Eötvös József kivételével nemigen volt példa rá, hogy a kultuszminiszter teszi ezt. Mindez nemcsak Bethlen és Klebelsberg kiváló kapcsolatát, de a kultúrpolitika – éppen ezekben az esztendőkben gyorsan felívelő – jelentőségét is bizonyította.
Bethlen és Klebelsberg egyetértettek abban, hogy Magyarországnak – a rá nézve kedvező kulturális mutatók megőrzésével – primus inter pares (első az egyenlők között) szerepet kell játszania a Kárpát-medencében. Mindketten hitték és vallották, hogy a kultúrpolitikának elsőbbséget kell élveznie a szakpolitikai ágak között. Az ország pénzügyi stabilizációját megalapozó, 1924-es népszövetségi kölcsön, valamint Klebelsberg koncepciójának, lobbierejének és állandó nyomásgyakorlásának, de nyilvánvalóan Bethlen – és Horthy Miklós – hathatós támogatásának köszönhetően a kultúrpolitika prioritása egyre inkább érvényesült. Míg 1920/21-ben 3,23, 1921/22-ben 4,16, 1922/1923-ban 4,54, 1923/24-ben 7,27, 1924/25-ben 9,15, 1925/26-ban 9,05 és 1926/27-ben 9,30%-kal részesedett a kultuszminisztérium az amúgy is folyamatosan bővülő állami költségvetésből, 1927/1928-tól ez az arány már 10% fölötti volt – és így is maradt az 1940-es évek elejéig. Sem ezelőtt, sem ezután nem kapott ilyen mértékű támogatást a vallás- és közoktatásügyi tárca, s mindez elsősorban Klebelsberg érdeme volt.
Klebelsberg minisztersége idején a Vallás- és Közoktatásügyi Minisztérium a hatáskörébe tartozó szakterületeket képviselő ügyosztályokra tagolódott. Az Elnöki Osztály mellett a katolikus, a protestáns és az egyéb egyházak, a művészetek, a tudománypolitika, a felsőoktatás, a közoktatás különböző típusai, „az iskolán kívüli népművelés”, a minisztériumi alapítványok, a műszaki ügyek, a testnevelés és a sport, illetve a film rendelkeztek önálló ügyosztályokkal. A kultusztárca tehát jóval szélesebb területet fogott át, mint az 1940-es évek végétől a különböző elnevezésű oktatási és kulturális minisztériumok.
Klebelsbergnek nagyszerű szakembereket sikerült megnyerni munkatársként, többek között a tudománypolitikát irányító kiváló közigazgatási szakembert, Magyary Zoltánt, a közoktatást vezető neves kultúrfilozófust, Kornis Gyulát, a kultúrstatisztikus Pogány Frigyest, tanácsadói között pedig a magyar tudományos élet legjelesebbjeit – így utódját, a Klebelsberget elsősorban közgyűjteményi kérdésekben segítő Hóman Bálintot is – ott találjuk. Valamennyien részt vettek a Klebelsberg nevéhez kötött kultúrpolitikai koncepciók kidolgozásában és végrehajtásában.